Z dr n. med. Wojciechem Legieciem, kierownikiem Oddziału Hematologii i Transplantacji Szpiku Centrum Onkologii Ziemi Lubelskiej (COZL) im. św. Jana z Dukli, rozmawia Anna Augustowska
– Immunoterapia komórkami CAR-T to prawdziwa zdobycz nauki w walce z chorobami nowotworowymi. Teraz ta terapia jest dostępna w COZL?
Pierwszy zabieg, w którym wykorzystano wysoko zaawansowaną spersonalizowaną immunoterapię komórkami CAR-T, w Oddziale Hematologii i Transplantacji Szpiku (OHiTS) przeprowadziliśmy zaledwie kilka tygodni temu – 14.czerwca 2023 roku.
Terapię zastosowaliśmy u chorego ze szpiczakiem plazmocytowym w ramach badania klinicznego III fazy CARTITUDE-5. Włączono do niego dotychczas 28 pacjentów, co stawia oddział wśród czołowych ośrodków rekrutujących w świecie.
Pacjent to 46 letni mężczyzna, który zachorował na szpiczaka w październiku ubiegłego roku. Od początku był leczony w naszym ośrodku. Terapia CAR-T została zastosowana jako ostatni etap leczenia. Tolerancja leczenia była bardzo dobra – nie obserwowaliśmy istotnych klinicznie, poważnych objawów niepożądanych. Chory jest w bardzo dobrym stanie ogólnym i spełnia kryteria całkowitej remisji szpiczaka – oznacza to, że za pomocą bardzo precyzyjnych metod diagnostycznych nie stwierdzamy u niego żadnych objawów choroby. Pacjent jest aktywny fizycznie.
Szpiczak plazmoctowy pozostaje nadal chorobą nieuleczalną. Terapia CAR-T daje nadzieje na całkowite wyleczenie tej choroby.
Na czym polega terapia CAR-T, bo pokonanie raka własnymi limfocytami brzmi fascynująco!
Trzeba podkreślić, że terapia ta wykorzystuje limfocyty pacjenta ale modyfikowane genetycznie. To własne limfocyty T pacjenta wykorzystywane są do celowanej, precyzyjnej walki z nowotworem. Terapia tego typu może być zastosowana tylko w wysoce wyspecjalizowanych i bardzo dobrze zorganizowanych jednostkach medycznych, wymaga spełnienia bardzo rygorystycznych międzynarodowych standardów i uzyskania odpowiednich certyfikatów.
Co to znaczy że limfocyty pacjenta są zmodyfikowane?
Limfocyty T w warunkach wyspecjalizowanego laboratorium są przeprogramowane genetycznie, w taki sposób, aby mogły precyzyjnie szukać/rozpoznawać i niszczyć komórki nowotworu. Przeprogramowanie/modyfikacja polega na wprowadzeniu do limfocytów pacjenta nowego genu (z użyciem niegroźnych wirusów) dzięki, któremu limfocyt, na swojej powierzchni buduje receptor specyficzny dla antygenu nowotworowego. Stąd nazwa „terapia oparta o limfocyty T z chimerowym receptorem antygenowym – ang. chimaeric antigen receptor T-cell therapy”. Takich modyfikacji nie dokonuje się w ośrodkach leczących a w wyspecjalizowanych laboratoriach zewnętrznych. My korzystamy z laboratorium w Niemczech. Ośrodek leczący chorego (w tym wypadku COZL) pobiera od pacjenta limfocyty T (z użyciem separatora komórkowego), wysyła te limfocyty do w/w laboratorium. Produkcja takich limfocytów CAR-T trwa do 8 tygodni. W tym czasie chory często otrzymuje tzw. „terapię pomostową”. W ostatnim etapie wyprodukowane komórki CAR-T wracają do ośrodka leczącego i są podawane choremu.
Cała procedura przygotowania terapii CAR-T jest bardzo skomplikowana. Proces przygotowania tego leku wymaga synchronizacji ze strony bardzo wielu jednostek, jednak samo podanie przeprogramowanych własnych limfocytów chorego (CAR-T) to bardzo prosty, kilkunastominutowy zabieg polegający na dożylnej infuzji odpowiedniej liczby zmodyfikowanych genetycznie limfocytów. Przed podaniem tych limfocytów chory otrzymuje kilkudniową terapię immunosupresyjną przygotowującą do przyjęcia limfocytów CAR-T. Komórki CAR-T to „żywy lek”, który pozostaje w organizmie chorego przez wiele miesięcy a nawet lat. Jest to obecnie terapia jednorazowa. Powikłania jakie spotykamy w tego typu terapii to najczęściej zaburzenia immunologiczne w postaci tzw. zespół uwalniania cytokin (CRS – cytokine releasing syndrome) oraz powikłania neurologiczne (ICANS – immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome). W obecnie prowadzonych terapiach CAR-T, u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym, jesteśmy bardzo dobrze przygotowani do skutecznego, farmakologicznego minimalizowania tego typu powikłań.
Czy pierwszy zabieg jest początkiem tego typu terapii u innych pacjentów?
Tak, pierwszy zabieg jest początkiem tego typu terapii u innych chorych. W tym roku planujemy podać tego typu terapię jeszcze około 15-tu chorym. W naszym ośrodku chorzy otrzymują tą terapie w ramach badania klinicznego
trzeciej fazy, jednak obecnie trwają starania abyśmy mogli tego typu terapie wykonywać u innych chorych, tj. pacjentów z ostrym białaczkami i chłoniakami w ramach refundowanych przez NFZ programów lekowych.
Jakie kryteria powinien spełniać chory aby mógł skorzystać z tej terapii?
Kryteria włączenia są jawne i dostępne na stronie:
https://classic.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04923893?term=CARTITUDE+5&draw=2&rank=1
Najważniejsze z nich to potwierdzenie rozpoznania szpiczaka plazmocytowego wg kryteriów diagnostycznych IMWG (International Myeloma Working Group) oraz niemożliwość zastosowania u takiego chorego transplantacji komórek krwiotwórczych szpiku np. ze względu na zaawansowany wiek. Terapia CAR-T nie jest tak obciążająca dla chorego jak przeszczepienie szpiku – stąd jej zastosowanie jest możliwe również u chorych powyżej 70 roku życia.
Ilu pacjentów ze szpiczakiem palazmocytowym leczycie Państwo średnio rocznie w oddziale?
Oddział Hematologii i Transplantacji Szpiku COZL z powiązanymi Poradnią Hematologiczną i Transplantologiczną leczy rocznie około 300 chorych ze szpiczakiem plazmocytowym. W roku 2022 wykonaliśmy również 53 autologiczne transplantacje komórek krwiotwórczych szpiku u chorych ze szpiczakiem plazmocytowym. Nasz oddział jest największym ośrodkiem transplantacji szpiku dla dorosłych w makroregionie lubelskim. Wykonywane są tu również wszystkie
modele transplantacji allogenicznych tj. od zgodnych dawców
rodzinnych, od zgodnych dawców niespokrewnionych, od dawców nie w
pełni zgodnych i od dawców haploidentycznych. Rocznie wykonujemy około
90-100 takich procedur, licząc wszystkie modele transplantacji. Nie odsyłamy chorych do innych ośrodków transplantacyjnych w kraju, gdyż wszystkie są wykonywane w naszej jednostce. Taki model terapii jest bardzo bezpieczny dla chorego, dlatego, że wszystkie etapy terapii (chemioterapia wstępna i transplantacja) są przeprowadzane w jednym szpitalu. Dane statystyczne ze świata dowodzą, że kompleksowa opieka nad chorym w ramach jednego, sprawnie funkcjonującego, wielospecjalistycznego, centrum medycznego istotnie statystycznie wpływa na poprawę wyników leczenia.
I na koniec czy ta nowoczesna terapia może być stosowana także u innych chorych?
Obecnie terapie CAR-T przeprowadza się też u chorych na ostrą białaczkę limfoblastczną (w programie NFZ B.65) i z chłoniakiem z dużych komórek B (w programie NFZ B.12.FM). Ośrodki przeprowadzające terapie CAR-T muszą spełniać bardzo rygorystyczne wymagania i posiadać odpowiednie, uzyskiwane po rygorystycznych kontrolach certyfikaty. Nowoczesne ośrodki tego typu muszą mieć bardzo łatwy dostęp do wszystkich struktur organizacyjnych/szpitalnych biorących udział w całym „łańcuchu” powstawania spersonalizowanej terapii CAR-T. Oznacza to natychmiastowy dostęp do Pracowni Aferez Komórkowych, Pracowni Cytometrii Przepływowej, Banku Tkanek i Komórek, Zakładu Inżynierii Genetycznej, Apteki, OddziałuIntensywnej Terapii i wielu innych. Wszystkie te elementy bardzo sprawnie funkcjonują w COZL w ramach „Programu Transplantacji i Terapii Komórkowych – COZL – Lublin”. Koszt takiej pojedynczej terapii CAR-T to kwota około 1.5 mln złotych. Jest to terapia wpisująca się w działalność pełnoprofilowych ośrodków transplantacji szpiku i wymaga również specjalistycznej, wysokozaawansowanej aparatury.
Na zdjęciu moment pierwszego podania CAR-T. Od lewej: dr n. med. Wojciech Legieć, lekarz kierujący Oddziałem Hematologii i Transplantacji Szpiku COZL i dr n. med. Paweł Kiciński, zastępca lekarza kierującego Oddziałem Hematologii i Transplantacji Szpiku COZL.