Poszukiwanie nowych terapii

z dr. hab. Pawłem Krawczykiem, założycielem Pracowni Immunologii i Genetyki Katedry i Kliniki Pneumonologii, Onkologii i Alergologii UM w Lublinie rozmawia Anna Augustowska

 – Czy słysząc diagnozę: rak płuca, chory słyszy wyrok?

– Zacznijmy od tego, że rak płuca jest jednym z najczęściej występujących na świecie nowotworów. W Europie pod tym względem przodują Węgry, Chorwacja, Szkocja, Czechy i Polska. Jest to w oczywisty sposób związane z rozpowszechnieniem nałogu palenia. Gdyby nie papierosy rak płuca pod względem częstości zajmowałby dalekie miejsce wśród nowotworów złośliwych. Czynni palacze aż do 60 razy częściej niż niepalący zapadają na raka płuca, a palacze bierni 2–3 razy częściej niż osoby niepalące w ogóle. Co więcej ryzyko raka płuca spada o połowę dopiero po 10 latach od zaprzestania palenia.

Statystyki są dramatyczne: na świecie rocznie odnotowuje się 1 mln 300 tys. nowych przypadków raka płuca; z tego powodu umiera 1 mln 100 tys. ludzi – średnio 936 chorych w ciągu tylko jednego dnia. To według Światowej Organizacji Zdrowia najczęstsza przyczyna zgonów spowodowanych chorobą nowotworową zarówno wśród mężczyzn, jak i wśród kobiet. Trzeba pamiętać, że jest to choroba występująca głównie w krajach wysokorozwiniętych (blisko 50% chorych), gdzie średnia długość życia znacznie wydłużyła się w ostatnich dziesięcioleciach.

W Polsce rocznie na raka płuca umiera 21 tysięcy ludzi; w większość to mężczyźni. Liczba zgonów z powodu raka płuca jest obecnie niemal równa liczbie zachorowań, chociaż szacuje się, że w polskich warunkach około 14% chorych może liczyć na wyleczenie, a niecała połowa na życie dłuższe niż jeden rok od chwili rozpoznania. W województwie Lubelskim w roku 2008 zdiagnozowano raka płuca u 1182 osób, w tym wielu w lubelskiej Klinice Pneumonologii, Onkologii i Alergologii.

– To ponure statystyki. Dlaczego tak się dzieje?

– Powodem tak fatalnego rokowania w raku płuca, oprócz złośliwego i postępującego charakteru choroby, jest późna diagnoza. Pacjent trafia do lekarza, kiedy choroba jest mocno zaawansowana. Niestety rak płuca jest przebiegły i długo przebiega w sposób bezobjawowy. Bywa też, że lekarze zbyt długo zwlekają z wysłaniem chorego do specjalisty. Trzeba pamiętać, że rak płuca rozwija się u osób palących, chorych już zwykle za przewlekłe zapalenie oskrzeli. U takich pacjentów alarmująca powinna być zmiana charakteru kaszlu czy pojawienie się nowych objawów, takich jak chudnięcie, wędrujące zapalenie żył itp. Skutki opóźnienia, które może sięgnąć nawet kilku miesięcy (z winy lekarza, ale też chorego, który bagatelizuje chorobę lub obawia się wykrycia nowotworu), mogą być dramatyczne. A wystarczy czasami proste badanie radiologiczne klatki piersiowej i przeprowadzenie badań laboratoryjnych, a także zachowanie przez lekarza stałej czujności onkologicznej, aby zwiększyć szansę pacjenta na przeżycie nawet o 50-70 proc.

Odsetek wyleczonych chorych zależy od stopnia zaawansowania nowotworu w chwili rozpoznania, a także od wyboru terapii. Najważniejsza jest wczesna diagnoza, która daje szansę na przeżycie, co najmniej pięciu lat nawet u 60-80% chorych operowanych, a części z nich nadzieję trwałego wyleczenia, pod warunkiem wykonania u nich radykalnego zabiegu chirurgicznego. Tak więc zdiagnozowanie raka płuca nie musi oznaczać, że chory wkrótce umrze.

– Jednak porównując np. dane dotyczące mediany przeżyć chorych na raka płuca i raka piersi, jasno wynika, że odsetek przeżyć jednorocznych u pacjentów z rakiem piersi jest o niebo wyższy: ponad 90 proc. do ponad 40 proc?

– To prawda, ale nauka wciąż czyni postępy i liczby te już zaczynają się zmieniać, ale to wymaga czasu i pieniędzy. A także szybkiej diagnozy; tu kluczowe jest podniesienie świadomości zdrowotnej ludzi i prowadzenie profilaktyki. Alarmujące jest to, że w Polsce spada odsetek chorych z rakiem płuca, którzy mogą być operowani. Nie obserwujemy w związku z tym wzrostu odsetka wyleczeń, a jedynie pewne zahamowanie wzrostu liczby nowych zachorowań wśród mężczyzn i niestety wzrost liczby chorych kobiet.

Natomiast w ostatnich latach dał się zauważyć istotny postęp w terapiach stosowanych w zaawansowanym, przerzutowym raku płuca oraz u chorych, u których zabieg operacyjny zakończył się tylko częściowym sukcesem. Ten fakt już dzisiaj zaowocował wydłużeniem czasu życia. Jeszcze kilkadziesiąt lat temu chorzy z zaawansowanym niedrobnokomórkowym rakiem płuca żyli przeciętnie 4 do 6 miesięcy, obecnie u wielu z nich udaje się uzyskać czas życia przekraczający jeden rok, a plany na najbliższe lata przewidują wydłużenie czasu życia chorych do 20-24 miesięcy. Oczywiście plany te dotyczą najnowocześniejszych ośrodków onkologicznych. Wszystko, to za sprawą nowych terapii indywidualnie dobieranych dla chorego według rozpoznania histopatologicznego, stopnia zaawansowania, a nawet profilu genetycznego komórek nowotworowych.

– Czym więc dysponuje współczesna medycyna w walce z rakiem płuca? Czy ostatnio zmieniają się standardy leczenia?

– To zależy od rozpoznania histologicznego nowotworu oraz od tego, w jakim stadium choroby pacjent zgłasza się na leczenie. Występują dwa główne typy raka płuca: rzadszy drobnokomórkowy i częstszy rak niedrobnokomórkowy. Każdy z nich wymaga innego leczenia. Rak drobnokomórkowy jest od początku chorobą uogólnioną i nie powinien być leczony chirurgicznie. Rak niedrobnokomórkowy we wczesnych stadiach zaawansowania może być skutecznie usunięty podczas zabiegu operacyjnego. Jednak najczęściej jest rozpoznawany zbyt późno.

W zaawansowanym niedrobnokomórkowym raku płuca chemioterapia jest metodą leczenia pierwszej linii i w wielu przypadkach powinna być łączona z radioterapią. Zwykle stosuje się dwulekową chemioterapię opartą na związkach platyny(cisplatyna lub karboplatyna) w połączeniu z jednym z leków trzeciej generacji (najczęściej winorelbina, gemcytabina, docetaksel lub pemetreksed). Jeśli u chorego nie uzyska się odpowiedzi na leczenie pierwszej linii lub dojdzie do nawrotu choroby, można rozważyć leczenie drugiej linii (monoterapia docetakselem, pemetreksedm lub erlotinibem), a nawet po jego niepowodzeniu – trzeciej linii (erlotinib). W pewnych sytuacjach chory może także otrzymać leczenie eksperymentalne, takie jak immunoterapia, która poddawane jest obecnie badaniom klinicznym. Na tym właśnie polega postęp w terapii raka płuca. Kiedyś po niepowodzeniu pierwszej linii chemioterapii, choremu nie proponowano żadnego leczenia przyczynowego. Obecnie nie tylko pojawiły się kolejne linie leczenia, ale również próby stosowania terapii podtrzymującej (erlotinib, pemetreksed lub eksperymentalne immunoterapie) w celu konsolidacji efektu wcześniej zastosowanego leczenia.

– Czy właśnie taką próbę immunoterapii podjęliście Państwo w Klinice? Na czym polega immunoterapia raka płuca?

– Najogólniej, immunoterapia w chorobach nowotworowych polega na modyfikowaniu stanu układu immunologicznego chorego, tak aby nauczył się rozpoznawać i zabijać komórki nowotworowe. Można to osiągnąć poprzez nieswoistą stymulację (np. dopęcherzowe podawanie szczepionki BCG u chorych na raka pęcherza), podawanie przeciwciał skierowanych przeciwko antygenom komórek nowotworowych (najczęściej w hematoonkologii) oraz czynną stymulację poprzez podawanie antygenów, komórek nowotworowych bądź komórek dendrytycznych uczulonych antygenami nowotworowymi.

W naszej Klinice trwa badanie kliniczne preparatu belagenpumatucel L, złożonego z genetycznie modyfikowanych komórek nowotworowych hodowanych in vitro i podawanych chorym jako terapia podtrzymująca po I linii chemioterapii. W Pracowni Immunologii i Genetyki, dysponując skromnymi środkami na prowadzenie badań naukowych, podjęliśmy się immunoterapii za pomocą komórek dendrytycznych (wysoce efektywna populacja komórek prezentujących antygen) uczulonych syntetycznymi antygenami nowotworowymi. Była to terapia konsolidująca efekt zabiegu operacyjnego u chorego z nawrotowym rakiem gruczołowym płuca z towarzyszącą chorobą Takayasu i przewlekłym zapaleniem wątroby typu B. W chwili obecnej pacjent pozostaje bez objawów choroby nowotworowej i w bardzo dobrym stanie sprawności 14 miesięcy od rozpoczęcia immunoterapii. Należy podkreślić, że tego typu immunoterapia polega na modyfikowaniu ex vivo własnych komórek chorego i pozbawiona jest poważnych działań niepożądanych. Wymaga jednak stałego monitorowania układu immunologicznego chorego w obawie przed wytworzeniem stanu immunotolerancji. Pod kątem naukowym ten unikalny opis przypadku został opracowany przez nas w formie artykułu, którego publikacji spodziewamy się w najbliższych miesiącach.

 – Na czym polega indywidualizacja terapii, a na czym terapia ukierunkowana molekularnie u chorych z nowotworami?

– Indywidualizacja terapii w raku płuca stosowana jest nie od dziś. Na podstawie analizy czynników klinicznych od dawna wiadomo było, których chorych należy leczyć operacyjnie, których agresywną chemioterapią i radioterapią, których monoterapią, a których w ogóle nie powinno poddawać się chemioterapii. Czynnikami decydującymi w tych przypadkach były przede wszystkim stopień zaawansowania nowotworu, stan sprawności chorego, rozpoznanie histopatologiczne różnicujące raka na drobno- i niedrobnokomórkowego oraz czasami wiek chorego. Z czasem coraz większą rolę w doborze leczenia zaczęło odgrywać rozpoznanie histopatologiczne. Chorzy z rakiem niedrobnokomórkowym nie stanowią bowiem jednorodnej grupy. Większość z nich cierpi na dwa główne typy histologiczne: raka płaskonabłonkowego lub raka gruczołowego. Ten drugi typ nowotworu oraz nieco rzadszy rak wielokomórkowy są bardziej wrażliwe na cytostatyki z grupy antymetabolitów (pemetreksed) oraz terapie ukierunkowane molekularnie inhibitorami receptora dla naskórkowego czynnika wzrostu (EGFR) i inhibitorami tworzenia naczyń (angiogenezy). Terapie ukierunkowane molekularnie obejmują grupę leków, które wybiórczo blokują szlaki sygnałowe komórek nowotworowych (np. terapie anty-EGFR – erlotynib, gefitynib) lub komórek śródbłonka naczyń (terapie anty-VEGF – bewacyzumab). Na etapie wprowadzenia leków ukierunkowanych molekularnie indywidualizacja terapii raka płuca poszła o krok do przodu. Okazało się bowiem, że inhibitory EGFR mają wyższą skuteczność w sytuacji wystąpienia mutacji w genie kodującym ten receptor. Rozpoczęły się różnorodne badania molekularne poszukujące „podpisu genetycznego” na podstawie, którego chorych można by kwalifikować do różnych schematów leczenia. Jak dotąd jednak, z wyjątkiem terapii anty-EGFR, żadne z badań nie udowodniło w sposób jednoznaczny, że taka kwalifikacja na podstawie molekularnych cech komórek nowotworowych jest możliwa.

            Mamy świadomość, że na najczęściej stosowane schematy chemioterapii I linii (cispaltyna z winorelbiną) odpowiada zaledwie 50% chorych właściwie zakwalifikowanych pod względem cech klinicznych. Wykorzystanie rozpoznania histopatologicznego jako czynnika decydującego o wyborze leczenia nieco poprawia ten odsetek. Ale wykrycie mutacji w genie EGFR, która występuje w około 10% guzów niedrobnokomókowego raka płuca osób rasy kaukaskiej, i zakwalifikowanie chorego do terapii I linii za pomocą gefitynibu podnosi odsetek odpowiedzi do ponad 80%.

            – Pracownia Immunologii i Genetyki była jednym z pierwszych w Polsce ośrodków, który rozpoczął badania mutacji w genie EGFR?

– Tak i do tej pory przebadaliśmy blisko 200 pierwotnych i przerzutowych guzów niedrobnokomórkowego raka płuca. Na tej podstawie powstało kilka prac naukowych. Z najważniejszych należy wymienić opracowanie kliniczno-molekularnego indeksu prognostycznego w kwalifikacji do terapii erlotynibem (artykuły ukazały się właśnie w czasopismach Respiration oraz Kardiochirurgii i Torakochirurgii Polskiej) oraz podobnego indeksu w kwalifikacji do terapii docetakselem (Onkologia Polska, 2010). Poszliśmy również o krok dalej i rozpoczęliśmy badania nad opracowaniem podpisu molekularnego w kwalifikacji do kilku innych rodzajów terapii w raku płuca. Na podpis ten składa się analiza występowania kilkudziesięciu polimorfizmów genetycznych, a badanie można wykonać we krwi obwodowej. Oczywiście należy pamiętać, że dopiero rozpoczynamy realizację naszych projektów, a dane literaturowe, na których się opieramy są bardzo niepewne, a często nawet sprzeczne. O ile wartość naukowa takich projektów może okazać się znaczna, to możliwość ich praktycznego wykorzystania w klinice może być znikoma. Ponadto światowa nauka wyprzedza nas nie tylko technologicznie (np. zastosowanie mikromacierzy w analizie tysięcy polimorfizmów genetycznych jednocześnie), ale przede wszystkim umiejętnością pracy w zespołach badawczych.

– Przyszłością są leki ukierunkowane molekularnie i indywidualizacja terapii?

– Wydaje się, że tak. Bez względu na to jak bardzo bronilibyśmy się przed wprowadzeniem badań molekularnych do współczesnej onkologii w guzach litych, to taki proces odbywa się na naszych oczach. Od kilku już lat w różnych ośrodkach badana jest amplifikacja genu HER2 w kwalifikacji to terapii trastuzumabem w raku sutka, czy mutacje genu K-ras w raku jelita grubego.

Oczywiście 10% chorych z mutacją genu EGFR wydaje się niezbyt dużą liczbą. Biorąc pod uwagę czynniki kliniczne oraz trudności logistyczne i finansowe, terapią anty-EGFR w I linii możemy objąć dzisiaj najwyżej 100-200 polskich chorych rocznie. Według mojej wiedzy do terapii gefitynibem w roku 2010 nie zakwalifikowano w Lublinie żadnego pacjenta, podczas gdy w Warszawie było ich kilkudziesięciu.

Pamiętać jednak należy, że powstają wciąż nowe leki, których opracowanie wiązało się z wykryciem nieznanych dotąd nieprawidłowości genetycznych w komórkach nowotworowych. Przykładem może być kryzotynib, poddawany ostatniej fazie badań klinicznych, który blokuje wadliwy szlak sygnałowy powstały na skutek translokacji chromosomowej ALK/EML-4 w komórkach nowotworowych. Innym tego typu lekiem jest afatynib, który działa nawet w sytuacji, gdy doszło do oporności na erlotynib czy gefitynib w mechanizmie wytworzenia wtórnych mutacji genu EGFR w komórkach nowotworowych. Dlatego przyszłość terapii raka płuca widzę w powstawaniu całej gamy leków ukierunkowanych molekularnie adresowanych do niewielkiego wprawdzie odsetka chorych, ale tak różnorodnych, że będziemy nimi mogli leczyć niemal 100% populacji pacjentów. Do realizacji tego celu prowadzi jednak daleka i kosztowna droga, a celem w najbliższej przyszłości powinna według mnie być indywidualizacja już istniejących schematów leczenia wszelkimi dostępnymi metodami, w tym także metodami biologii molekularnej. Takie postępowanie może zaowocować zwiększeniem skuteczności leczenia, zmniejszeniem liczby i ciężkości działań niepożądanych, a także racjonalizacją kosztów leczenia.